Ông là người thầy đào tạo nhiều thế hệ bác sĩ cho trường Đại học Y Hà Nội, đặc biệt trong thời kháng chiến chống Pháp. Công trình Phương pháp cắt gan khô Tôn Thất Tùng được nghiên cứu từ khi Giáo sư Tôn Thất Tùng còn là một sinh viên trong những năm 1930 và hoàn thành vào năm 1962. Đây là một cống hiến có ý nghĩa to lớn cho nền y học thế giới.
Khi còn học trường Y khoa và Dược khoa Đông Dương từ năm 1935 đến 1939, Tôn Thất Tùng đã đúc rút ra được nhiều kiến thức cần thiết cho nghề nghiệp. Ông thấy rằng “Quan sát là cơ bản của khoa học”. Chính bởi thế đối với ông “có thể nói rằng những người thầy tốt nhất của tôi là những y tá ở Phủ Doãn, và các bệnh nhân ở đấy”. Cũng chính nhờ việc không ngừng quan sát, học hỏi, mà bác sĩ họ Tôn không ngừng khám phá những điều mà những người đi trước chưa làm được hoặc bỏ qua. Có lần ở viện mổ xác “tôi phát hiện ra một hiện tượng rất kỳ lạ; hàng chục con giun đã chui vào các đường mật ở trong gan, dùng một cái nạo xương gọi là kuya-rét (curette), tôi đã phẫu tích rõ ràng cơ cấu trong gan; một việc chưa bao giờ thấy trong các sách lúc bấy giờ”.
Trong khi ông thầy Huard thì cho rằng việc ấy hiếm thấy ở chỗ “hiếm có thấy giùn chui nhiều thế này vào trong gan”, thì bác sĩ họ Tôn lại nghĩ khác. Ông thấy lạ ở chỗ “là tôi đã phẫu tích tất cả các đường mật trong gan, một điều mà chưa ai làm được”. Việc này, đã thay đổi lớn lao cuộc đời khoa học của ông. Ông cũng nhận thấy “cách đặt vấn đề có thể đưa khoa học vào hai đường khác nhau”. Đồng thời, để có thể tham khảo được các tài liệu, qua đó bổ túc kiến thức ngành nghề, thì “trước hết phải biết các ngoại ngữ”. Nhờ đó ông thấy tài liệu y học của Pháp tỏ ra tự mãn với thành tựu, trong khi tài liệu Anh, Mỹ thì luôn đặt các vấn đề, từ đó mà mở ra cho ông những chân trời của sự tưởng tượng.
Không chỉ hiểu biết về y học, ông còn thấy rõ tầm quan trọng của khoa học liên ngành, vì công trình của người này đều có thể giúp cho người kia, “Vì vậy ta nên coi trọng sự hợp tác quốc tế trong nghiên cứu khoa học”. Và trong khi nghiên cứu, thì nhận định về một điểm nhỏ “có khi có tính quyết định đến giá trị của toàn bộ một công trình”.
Mối quan tâm của bác sĩ Tôn, tập trung nhiều vào gan, và dần dần, ông có những phát hiện mới trong lĩnh vực này. Thời gian từ năm 1935 đến 1939, ông đã mổ hơn 200 cái gan người chết, và phẫu tích tất cả các gan ấy, đối chiếu để tìm những nét chung. Chính bởi thế ông đã có một kỹ thuật đặc biệt, đó là chỉ trong 15 phút, ông đã có thể phơi trần tất cả các mạch máu trong gan, và “nhờ cách làm việc như vậy sau này tôi có thể cắt gan, không kể bộ phận nào của nó, chỉ không đầy 10 phút”.
Ít lâu sau đó, ông cùng với Giáo sư Mayer May (một Giáo sư người Pháp gốc Do Thái làm việc tại Hà Nội vào thời điểm đó) trình bày bản Báo cáo về trường hợp cắt gan “có quy phạm” đầu tiên tại Viện Hàn lâm Phẫu thuật Paris. Bản báo cáo bị công kích dữ dội, nó khiến Tôn Thất Tùng – một bác sĩ trẻ mới 27 tuổi khi đó cảm thấy sợ hãi và mất đi sự tự tin. Những năm sau đó, ông tham gia Kháng chiến chống Pháp, hoàn cảnh ở chiến khu với những bộn bề thời chiến nên không có điều kiện và phương tiện để ông tiếp tục những nghiên cứu của mình. Nhưng ngay sau khi về Hà Nội năm 1954, ông đã hăm hở bắt tay vào chứng minh và tiếp tục công trình nghiên cứu được khởi đầu từ gần 20 năm về trước. Ở đây có những cuốn sổ ghi chép lưu lại bút tích của Giáo sư Tôn Thất Tùng. Trong quá trình nghiên cứu cấu tạo của gan, ông dùng nhiều loại bút mực khác nhau để vẽ lại hình ảnh những chiếc gan.
Năm 1961, tại Bệnh viện Việt Đức, Giáo sư Tôn Thất Tùng thực hiện ca phẫu thuật cắt thùy gan phải của một người bị bệnh ung thư chỉ mất có 6 phút. Năm 1962, ông tiến hành thêm 50 trường hợp khác và đã gây một tiếng vang lớn trên toàn thế giới trong lĩnh vực Y khoa. Báo chí nước ngoài gọi đó là "Phương pháp cắt gan mới" (sau này còn được gọi là Phương pháp “Tôn Thất Tùng”). Năm 1977, Giáo sư Tôn Thất Tùng được Viện Hàn lâm Phẫu thuật Paris tặng Huy chương Lannelongue – Huy chương chỉ tặng 5 năm một lần cho người phẫu thuật giỏi nhất.
Với những thành công trong nghiên cứu của mình, Giáo sư Tôn Thất Tùng được nhiều đồng nghiệp trong giới Y học trên thế giới biết đến, họ viết thư trao đổi thông tin, tài liệu. Ông cũng đã đến nhiều nước để trình bày về phương pháp này và biểu diễn phẫu thuật gan trước sự chứng kiến của nhiều nhà khoa học. Janasson – một nữ giáo sư người Mỹ khi chứng kiến ông mổ đã phải thốt lên rằng: Anh thật là một nghệ sĩ về mổ xẻ.
